circRNAs(Circular RNAs,環形RNA分子)是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴,并以共價鍵形成環形結構的非編碼RNA分子。circRNA是由非經典剪接方式進行反向剪接而形成。
1971年。研究者在馬鈴薯紡錘塊莖病的研究中,發現類病毒(Viroids)能侵染植株并導致死亡。與病毒不同的是,類病毒沒有蛋白質外殼包被,基因組是單鏈、閉合、RNA分子。[1]
1979年洛克菲勒大學的Hsu和Coca-Prados在電子顯微鏡下觀察到的真核細胞細胞質中觀測到環狀RNA的存在。
1993年在小鼠精子決定基因Sry中發現環狀轉錄。
2006年在果蠅中發現來自于Muscleblind的未知環狀轉錄本。
2012年,Salzman通過RNA-Seq方法首次報道了~80個環狀RNA。至此借助于高通量測序技術,環狀RNA(circular RNA)驗明正身進入科研視界。大量的circRNA分子被相繼發現,Jeck 等在人類成纖維細胞中檢測出了高達 25000 多種的circRNA;而Memczak等通過RNA-seq 數據結合人白細胞數據庫鑒定出 1950種人類circRNA、1903種小鼠circRNA (其中81種與人類circRNA相同) 和724種線蟲circRNA。雖然circRNA大規模研究時間不長,但重量級文章陸續在NSC等期刊上發表,研究熱潮已然升起。
(1)circRNA由特殊的可變剪切產生,大量存在于真核細胞的細胞質中,但少部分內含子來源的circRNA則存在于細胞核內,具有一定的組織、時序和疾病特異性;
(2)廣泛存在于人體細胞中,有時甚至超過它們線性異構體的10倍之多;
(3)與傳統的線型RNA(linear RNA,含5'和3'末端)不同,circRNA分子呈封閉環狀結構,不易被核酸外切酶RNaseR降解,比線性RNA更穩定;
(4)具有高度保守性,部分具有快速的進化性改變;
(5)大多數來源于外顯子,少部分由內含子直接環化形成;
(6)部分circRNA分子含miRNA應答元件(miRNAresponse element,MRE),可充當競爭性內源RNA(competing endogenousRNA,ceRNA),與miRNA結合,在細胞中起到miRNA海綿的作用,進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用,上調靶基因的表達水平;
(7)可以翻譯成蛋白質,但大部分是非編碼RNA。
circRNA通過非經典剪接方式進行反向剪接形成。一種模型認為pre-RNA 的轉錄過程中由于RNA發生了部分折疊,拉近了原本非相鄰的外顯子,從而發生了外顯子跳躍( exon skipping ) ,使得被跨越的區域形成了環形RNA中間體,進一步通過套索剪接形成由外顯子構成的環形RNA分子。另一種模型認為,位于內含子區域的反向互補序列導致了內含子區域配對介導反向剪接從而形成環形RNA分子.