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      1. 021-67658806

        技術專題

        Cell:開啟癌細胞內的基因回路,觸發免疫攻擊


        圖片來自Cell期刊,doi:10.1016/j.cell.2017.09.049。


        在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院(MIT)的研究人員開發出一種合成基因回路(gene circuit),當該基因回路檢測到癌癥的跡象時,它激活體內的免疫系統來攻擊這種疾病。這種基因回路僅當它檢測到兩種特異性的癌癥標志物時才會激活一種治療反應。相關研究結果于2017年10月19日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy”。

        人們普遍認為免疫療法在抵抗一系列癌癥中具有相當大的潛力。根據論文通信作者、MIT生物工程與計算機科學副教授Timothy Lu的說法,在最近的幾次臨床試驗中,這種方法已成功地得到證實。

        然而,盡管取得了成功,但是免疫療法的使用仍然局限于腫瘤特異性抗原的缺乏。腫瘤特異性抗原是能夠觸發對特定癌癥產生免疫反應的物質。比如,當作為一種全身療法給送到全身時,一些免疫療法的毒性是另一種障礙。

        更為重要的是,這種療法并不是在所有情況下都會取得成功。Lu說,事實上,即便在一些最為成功的試驗中,僅30%~40%的患者會對一種給定的療法作出反應。

        基于此,如今就有開發組合療法的努力:不同的但互補的療法被用來增強免疫反應。舉例來說,如果一種免疫療法被用破壞癌癥產生的一種抑制信號,而腫瘤通過上調第二種信號作出應對的話,那么另一種療法隨后就被用來靶向它。

        Lu說,“我們認為有必要開發更加特異性的僅在腫瘤位點局部發揮作用而不是試圖進行全身治療的靶向免疫療法。其次,我們想要一攬子開發出多種免疫療法,因此能夠以多種不同的方式刺激免疫系統?!?br style="margin: 0px; padding: 0px; color: rgb(37, 37, 37); font-family: 微軟雅黑, "microsoft yahei", Arial, sans-serif; font-size: 16px; background-color: rgb(255, 255, 255);">
        為了做到這一點,Lu、及其包括MIT博士后研究員Lior Nissim和Ming-Ru Wu在內的團隊構建出一種編碼在DNA中的能夠區分癌細胞和非癌細胞的基因回路。

        這種基因回路能夠經定制對不同的腫瘤作出反應。它是基于電子學中使用的簡單的與門(AND gates)構建出的。這種與門僅當兩種輸入都存在時才會開啟。

        癌細胞與正常細胞的差異在于它們的基因表達譜。因此,這些研究人員開發出編碼在這種基因回路中的合成啟動子,即僅啟動癌細胞中的基因表達的DNA序列。

        利用一種病毒,這種基因回路被運送到體內受影響的區域。腫瘤細胞中有活性的某些蛋白隨后結合到這些合成啟動子上,從而將它們激活。僅當這兩種癌癥啟動子都被激活時,這種基因回路才會開啟。這就允許這種基因回路比現存的療法更加準確地靶向腫瘤,這是因為在作出反應之前,它需要兩種癌癥特異性的信號都存在。

        一旦受到激活,這種基因回路表達引導免疫系統靶向腫瘤細胞的蛋白,包括T細胞表面銜接蛋白(surface T cell engagers),這些蛋白引導T細胞殺死這些腫細胞。這種基因回路也表達一種解除對T細胞活性的抑制的檢查點抑制劑。

        當這些研究人員在體外測試這種基因回路時,他們發現它能夠從其他的非癌卵巢細胞和其他的細胞類型中檢測到卵巢癌細胞。他們隨后在接受卵巢癌細胞移植的小鼠體內測試了這種基因回路,并證實它能夠觸發T細胞來尋找和殺死這些癌細胞,同時不會傷害它們周圍的其他細胞。

        這些研究人員還證實這種基因回路經調整后能夠很輕易地靶向其他的癌細胞。他們鑒定出乳腺癌選擇性的啟動子,而且當將它們編碼在這種基因回路上時,它會靶向乳腺癌細胞而不會靶向其他的細胞類型。

        最終,這些研究人員希望他們也能夠利用這種基因回路靶向其他的疾病,比如類風濕性關節炎、炎癥性腸病和其他的自身免疫疾病。

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